11 May Receptores opiáceos
Un concepto fundamental de la moderna farmacología es que la actividad biológica de los fármacos resulta de su interacción con macromoléculas tisulares una vez que han sido incorporadas al medio interno de ese organismo. Esta macromolécula o receptor constituye la parte del sistema biológico con la que los fármacos entran en contracto, de un modo selectivo, para provocar un efecto característico.
Estas sustancias se denominas Drogas (vocablo procedente de la palabra holandesa Droog que significa seco) o material farmacéutico. Dentro de ellas existe el principio activo o también llamado fármaco, que es toda molécula química capaz de inducir efectos en un sistema biológico. La idea de la existencia de esas estructuras denominadas receptores fue propuesta por primera vez a principios de siglo y su objetivo era el de intentar explicar las diferentes acciones de los fármacos. Este hecho fundamentó en la observación de una serie de acontecimientos como:
– La Selectividad y especificidad de ciertos efectos inducidos por los fármacos.
– La existencia de una estructura rígida que permite la aparición de la actividad farmacológica, dando lugar a la estereoespecificidad.
– Modificaciones en los fármacos condicionan a la aparición de su antagonista.
– La presencia de una acción farmacológica dosis dependiente con respuesta máxima, o “Saturación” de la respuesta farmacológica, al administrar dosis progresivas del fármaco.
– El fenómeno de tolerancia cruzada y dependencia.
Merced a estos datos, se propuso que la acción del fármaco resultaba de la unión a un lugar específico de reconocimiento: El Receptor. La interacción fármaco-receptor implicaría una adaptación mutua y específica en cuanto a conformación y distribución de cargas.
A diferencia de lo que ocurre con las enzimas, los fármacos se disocian de su receptor sin sufrir modificaciones, con lo que una misma molécula, puede interaccionar con varios receptores. Sin embargo, la complejidad de este sistema teórico se vio enormemente incrementada al comprobarse que un mismo fármaco es capaz de interaccionar con distintos tipos de receptores. Y aún más, diferentes acciones farmacológicas realizadas por un mismo principio activo, parecen estar mediadas por estos diferentes tipos de receptores.
Si bien en un principio este concepto de múltiples receptores para un fármaco fue descrito únicamente con los receptores muscarínicos y nicotínicos para la acetilcolina, muy pronto se ha convertido en una piedra angular del desarrollo farmacéutico, habiéndose descrito este fenómeno en otros muchos sistemas.
Caracterización del receptor opiáceo
Los estudios realizados en el campo de la farmacología de los opiáceos en los últimos tiempos, han sugerido la existencia de receptores opiáceos, capaces de cumplir las exigencias requeridas, y ya descritas, para definir un lugar específico de unión:
– Estudios de estructura-actividad, han establecido la necesidad de una firme estructura estereoquímica para que aparezca una actividad opiácea.
– Se han desarrollado antagonistas opiáceos como la Naloxona.
– Existe un efecto dosis dependiente con una respuesta máxima bien definida.
– Se conoce la posibilidad de desarrollo de tolerancia a opiáceos, al comprobarse la necesidad de emplear dosis crecientes después de cada abstinencia opiácea o administración de un antagonista.
– La existencia de tolerancia cruzada y dependencia cruzada entre opiáceos es un hecho demostrado, con un carácter muy específico y no habiéndose descrito con agentes no opiáceos.
Múltiples receptores opiáceos
Pero no sólo existe un tipo de receptor opiáceo, sin que al igual que ocurre con otros sistemas, podemos encontrar diferentes tipos o subtipos de receptores opiáceos.
La sospecha de la existencia de estos múltiples tipos de receptores opiáceos procede de los estudios realizados con Nalorfina, el derivado N-Alyl de la morfina.
Se trata de un potente analgésico cuando es administrado solo, sin embargo, cuando concurre con la morfina, es capaz de antagonizar sus efectos. Ahora bien, ante dosis fija de morfina, dosis bajas concurrentes de nalorfina antagonizan la analgesia, mientras que dosis altas la restauran.
Entendiendo por Agonista aquel fármaco que tras interaccionar con un receptor da origen a un efecto farmacológico, por fármaco Antagonista aquel que no da lugar a un efecto farmacológico una vez realizada la interacción con su receptor, y además impide que el fármaco agonista pueda interactuar con dicho receptor, y por último, un fármaco agonista parcial sería aquel que tras unirse a su receptor, provoca un efecto farmacológico menor que un agonista.
A la vista de estos estudios, hay un receptor para la morfina y otro para la nalorfina y un determinado fármaco puede comportarse como un fuerte agonista, un antagonista parcial o un antagonista en cada uno de esos receptores.
Sin embargo, estudios posteriores permitieron describir tres síndromes distintos en experimentos con dosis única de varios opiáceos. Cada uno de estos síndromes se asoció con un tipo de receptor opiáceo distinto.
Así, se propusieron tres tipos de receptores denominado Mu, Kappa y Sigma, con sus respectivos prototipos de fármacos agonistas.
Receptor Mu…….Morfina
Receptor Kappa…..Ciclazocina
Receptor Sigma…..N-alylnormetazocina
Con el descubrimiento de los receptores opiáceos específicos del cerebro, diversos grupos de investigadores propusieron la búsqueda de un ligando endógeno; que culminó con el hallazgo y síntesis de las primeras encefalinas, seguido del de las endorfinas.
Estos péptidos opioides endógenos, al estudiarse comparativamente con la morfina presentaron características semejantes:
– Las encefalinas son dos pentapéptidos que presentan una potente acción analgésica, al igual que las endorfinas, capaz de ser bloqueada por la naloxona.
– Las encefalinas y endorfinas presentan tolerancia cruzada con la morfina.
– Ambos tipos de péptidos son capaces de desarrollar dependencia a opiáceos.
Sin embargo, también se hallaron diferencias importantes con respecto a la morfina, lo que permitió el descubrimiento de un cuarto receptor opiáceo: El receptor Delta, lugar de unión preferente de las encefalinas.
Pero la complejidad del sistema de receptores opiáceos no queda aquí, antes bien, continúa complicándose con la aparición de dos subtipos de receptores Mu: Mu1, y Mu2. Este nuevo descubrimiento surge a raíz de las discrepancias encontradas entre la morfina y las encefalianas, lo que sugiere la existencia de un lugar de unión de la alta afinidad par los dos tipos de compuestos: Opiáceos y Encefalinas se unen con la mayor afinidad a un lugar común denominado Mu1; y además, existen dos lugares de unión de baja afinidad denominados Mu2 para los fármacos similares a la morfina y Delta par las encefalinas.
En cambio, los opiáceos con afinidad por los receptores Kappa y Sigma, que también se unen con la máxima afinidad a los receptores Mu1, el lugar de unión de baja afinidad correspondería respectivamente a los receptores Kappa y Sigma. La beta-endorfina también es capaz de interaccionar con el receptor Mu1. Así, se ha constatado la capacidad de los péptidos estructuralmente modificados de casomorphina de discriminar entre los subtipos de receptor opiáceo Mu1 y Mu2.